Duff nació un 5 de febrero de 1964, en Seattle, Washington. Es el menor de 8 hermanos (5 hombres y 3 mujeres). A la hora de tocar, su preferencia era la guitarra, aunque sabía tocar la batería. Fue un amigo de la infancia, Henry Stephen, quien lo influyó a tocar el bajo. Henry hizo también las pruebas más adelante para entrar en Guns N' Roses, pero no fue elegido. Duff en su adolescencia tocó en más de 31 bandas, entre ellas: The Fastbacks, The Fartz and 10 Minute Warning. A los 19 años, McKagan, ya era adicto a la heroína, al igual que su novia y su compañero de habitación en Seattle. Luego se mudaría a Los Ángeles.
Duff Mckagan conoció a Slash y a Steven Adler (que tocaban en Road Crew) por medio de un anuncio: "Se busca bajista que le guste el estilo de Aerosmith". Él respondió al anuncio. Luego de ser aceptado y empezar a tocar; Mckagan conoció a Axl Rose y a Izzy Stradlin de Guns N' Roses. También integraban dicha banda Tracii Guns y Rob Gardner, que más tarde se fueron de gira con Hollywood Rose (ex banda de Axl Rose e Izzy Stradlin) y Duff llamó a Steven Adler y a Slash, que terminó aceptando después de haber sido rechazado por su estilo "bluesy". Esta banda reconocida mundialmente y una de las mejores del mundo entero, fue el comienzo de la gran carrera del bajista. Perteneció a Guns N' Roses hasta el año 1998, año en que se fue por "no aguantar más a Axl Rose".
En el 2002 McKagan se reunió con dos de sus ex compañeros de Guns N' Roses, Slash y Matt Sorum, para un concierto benéfico. Entonces se les ocurrió formar una banda, para eso reclutaron al guitarrista Dave Kushner y realizaron audiciones para encontrar un cantante. Finalmente eligieron a Scott Weiland (ex Stone Temple Pilots) como el vocalista de la banda que pasó a llamarse Velvet Revolver.
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